Samedi 2 juin 2012 6 02 /06 /Juin /2012 12:08

Identificación de genes de respuesta al SINTROM® (Acenocumarol) mediante análisis de asociación en genes candidatos: planteamiento general

Rodolfo Sixto Negri

 

Resumen

En el presente trabajo se ha llevado a cabo la preparación de un proyecto de investigación, en el cual, por medio de un estudio de asociación de tipo genes candidatos, se pretende identificar algunos de los genes que afectan al efecto diferencial del SINTROM® (Acenocumarol) entre las distintas personas. Enmarcado dentro de la Medicina Personalizada, el proyecto presentado permitirá, una vez se lleve a cabo, determinar a priori la dosis de SINTROM® que un paciente necesita, o por lo menos aproximarse a dicha dosis. En el presente trabajo, se determina cuales han de ser los datos necesarios a recoger de cada individuo que participe en el estudio, se desarrolla un modelo de consentimiento informado para su uso en el estudio y mediante el uso de herramientas bioinformáticas se lleva a cabo una selección de genes candidatos. Finalmente, se ha realizado una búsqueda de SNPs en los genes candidatos seleccionados y una selección de aquellos que deberían formar parte del estudio de asociación.

 

Estado actual del tema

El SINTROM® (Acenocumarol) es el anticoagulante oral más usado en nuestro país y uno de los más usados a nivel mundial, y al igual que la warfarina (cumarina) actúa y se metabolizan igual (Medicom, 2005). Está ampliamente demostrada su efectividad en la prevención del accidente cerebrovascular en los pacientes con fibrilación auricular. El SINTROM® es un anticoagulante que actúa inhibiendo la acción de la vitamina K sobre la carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico localizadas en los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX, X y en la proteína C y sin la cual no puede desencadenarse la coagulación sanguínea. Prolonga el tiempo de tromboplastina a las 36-72 horas aproximadamente, según la dosificación inicial. El tiempo de tromboplastina se normaliza a los pocos días de retirar el medicamento. El acenocumarol se absorbe por vía oral con rapidez, con una biodisponibilidad sistémica de un 60% como mínimo. La concentración máxima (Cmax) se alcanza al cabo de 1-3 horas. Debido a las variaciones interindividuales no puede establecerse ninguna correlación entre la concentración plasmática de acenocumarol y el nivel de protrombina aparente. Pacientes mayores de 70 años suelen tener concentraciones plasmáticas mayores que los jóvenes con la misma dosis diaria. La mayor parte del acenocumarol se halla en plasma, unido en un 98,7% a proteínas plasmáticas, especialmente a albúmina. El acenocumarol pasa a la leche materna en cantidades prácticamente no detectables pero atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza intensamente dando lugar a metabolitos, al parecer, farmacológicamente inactivos en el ser humano. Su vida media de eliminación plasmática es de 8-11 horas. Sólo el 0,12-0,18% de la dosis se excreta inalterado en la orina. La excreción acumulativa de metabolitos y de sustancia activa inalterada durante ocho días se eleva al 60% de la dosis en orina y al 29% de la dosis en heces (Medicom, 2005). Mientras que las dosis únicas, aunque sean muy altas, no suelen ser peligrosas, el empleo continuado de dosis diarias mayores que las requeridas para la terapéutica, puede dar lugar a manifestaciones clínicas de sobredosificación. La sensibilidad individual a los anticoagulantes orales, la cuantía de la sobredosis y el período durante el que se ha tomado el fármaco constituyen factores decisivos para la aparición y la gravedad del cuadro de intoxicación. El cuadro clínico se caracteriza principalmente por la aparición, a los 1-5 días de hemorragias en diversos órganos. Otros síntomas son taquicardia, hipotensión y trastornos de la circulación periférica a consecuencia de la pérdida de sangre, así como náuseas, vómitos, diarrea y dolores abdominales espasmódicos. Las pruebas de laboratorio pueden revelar un valor de Quick (tiempo de protrombina), extremadamente bajo, o un valor INR (Ratio Internacional Normalizado) alto, una prolongación considerable del tiempo de recalcificación o de tromboplastina y trastornos de la carboxilación de los factores II, VII, IX y X. Debido a su rango terapéutico estrecho, a su uso en pacientes ancianos y con daño en el árbol vascular, se asocia con un riesgo significativo de sangrado y requiere un monitoreo frecuente del tratamiento (Medicom, 2005). Por otra parte, las dosis de mantenimiento y la respuesta a este fármaco, en relación al efecto anticoagulante y la necesidad de ajustes, es muy variable entre los pacientes. Además, son numerosos los factores que pueden alterar su respuesta a los anticoagulantes, por ejemplo, el alcohol, el estado general y la ingestión de otros medicamentos (Medicom, 2005).

 

Aunque hasta el momento no se ha demostrado que ningún gen sea necesario o suficiente para determinar una asociación a la respuesta diferencial al SINTROM®, actualmente sí se conocen varios genes implicados en dicha respuesta. Los dos únicos genes que hasta el momento han producido algún tipo de resultado positivo en estudios de asociación al efecto del SINTROM® son el CYP2C9 (10q24.1) y el VKORC1 (16p11.2).

 

El gen CYP2C9 codifica una hidroxilasa dependiente del citocromo P-450 (Omura, 1999; Figura 1). Se han reportado diversas variantes alélicas de este gen, dos de los cuales son funcionalmente relevantes (Visser et al., 2004; Mark et al., 2006): los alelos CYP2C9*2 (Arg144Cys) y CYP2C9*3 (Ile359Leu). Dichas variantes tienen un metabolismo deficiente de la hidroxilación del SINTROM®. Se ha estimado que la variante CYP2C9*3 tiene una eficiencia del 5% y la CYP2C9*2 del 12% respecto del alelo normal en relación al metabolismo del SINTROM®. En los portadores del alelo CYP2C9*3 el clearance del SINTROM está entre un 40% y un 75% del de los homocigotos CYP2C9*1/CYP2C9*1.

 

 

Figura 1: Ubicación del gen CYP2C9

 

Recientemente ha sido descrita cierta resistencia al efecto del SINTROM® asociada al gen VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1; Wilms et al., 2008). La variación de este gen, parece ser la responsable de cierto porcentaje en las diferencias en la respuesta a la terapia con SINTROM®, resultados obtenidos en pacientes que toman este anticoagulante. Este gen produce una proteína que ayuda a controlar la coagulación, factor clave sobre el que actúa el SINTROM®. Los resultados sugieren que conocer los alelos en el gen VKORC1 podría predecir en parte la respuesta de los pacientes al anticoagulante y ayudar a ajustar la dosis desde el inicio (Wilms et al., 2008).

 

A pesar de haber sido utilizados en el análisis de la respuesta al SINTROM®, así como en estudios de asociación en enfermedades complejas, los estudios poblacionales de asociación, que en su momento se consideraron una herramienta muy prometedora para la elucidación del componente genético de las enfermedades complejas, no han resultado tan efectivos como se esperaba (Zondervan y Cardon, 2004). La replicación de resultados de forma independiente, que se considera una condición sine qua non para la aceptación de una hipótesis, se ha convertido en una labor difícil en los estudios de asociación realizados, por ejemplo, en enfermedades complejas (Weiss y Terwillinger, 2000). Esta falta de reproducibilidad de los análisis de asociación ha sido intenso objeto de discusión y estudio para tratar de determinar sus causas, entre las que se mencionan la influencia del medio ambiente; la heterogeneidad tanto fenotípica como génica; la heterogeneidad étnica; el efecto limitado de la mayoría de las variables de riesgo; un tamaño muestral insuficiente; análisis de subgrupos y tests múltiples; utilización de un grupo control no adecuado; interpretación poco ortodoxa de los resultados; desviación hacia publicaciones con resultados positivos y el desconocimiento del patrón de desequilibrio de ligamiento (LD) subyacente a la región analizada (Weiss y Terwillinger, 2000; Cardon y Bell, 2001).

 

Recientemente, gracias a los adelantos tecnológicos en el campo de la genómica, se ha profundizado en el estudio de los patrones de desequilibrio de ligamiento a lo largo del genoma y más específicamente en los patrones de LD subyacentes a los genes candidatos y su implicación en los análisis de asociación (Patil et al., 2001; Reich et al., 2001; Gabriel et al., 2002; Phillips et al., 2003; Service et al., 2006). La necesidad de conocer el patrón de desequilibrio de ligamiento del genoma y de desarrollar nuevas estrategias más eficaces para identificar variantes de riesgo mediante análisis de asociación propició la creación en 2002 del International HapMap Project. Los objetivos de este proyecto son varios. Por un lado, pretende crear un catálogo de variantes genéticas comunes que describa la naturaleza, localización y distribución de las mismas. Por otro lado, pretende identificar los haplotipos comunes (conjuntos de SNPs que presentan un alto nivel de LD entre ellos) para facilitar su utilización como marcadores en los análisis de asociación, ya que su potencial informativo es mayor que el de marcadores individuales. Y por último, otro de sus objetivos es determinar los tagSNPs (conjunto limitado de SNPs altamente informativo sobre la variación de una región concreta del genoma) que permitan identificar específicamente esos haplotipos. La utilización de los denominados tagSNPs permitiría ampliar el número de muestras y regiones cromosómicas analizadas, al reducir el esfuerzo necesario para llevar a cabo un análisis de asociación  (The international HapMap Project, 2003).

 

Objetivos

Dado que es posible hoy en día llegar a conocer la variabilidad genética de los distintos genes, y el hecho de que el conocimiento de dicha variabilidad puede ser de gran ayuda a la hora de definir las conductas terapéuticas, el presente trabajo plantea la posibilidad de descubrir genes con susceptibilidad a las diferencias en cuanto el efecto del SINTROM®. Hasta el presente han sido descritos dos genes que parecen tener asociación en la respuesta al SINTROM®, el CYP2C9 (Visser et al., 2004; Mark et al., 2006) y el VKORC1 (Wilms et al., 2008). Como estos genes por si solos no explican más que puntualmente los efectos diferenciales en la respuesta al SINTROM®, los objetivos del presente trabajo son:

  1. Preparar un protocolo de actuación en cuanto a la recogida de muestras para el estudio de asociación planteado, lo cual incluiría desde la preparación de un “consentimiento informado” hasta la definición de los datos que han de recogerse por individuo.
  2. Identificar nuevos genes candidatos susceptibles de presentar un efecto diferencial en cuanto a la acción del SINTROM®.
  3. Realizar una búsqueda y selección de SNPs en los genes candidatos seleccionados
  4. Diseñar el estudio de asociación en cuanto al número de muestras a analizar y los análisis estadísticos que se llevarán a cabo una vez se realice el genotipado.


Materiales y Métodos

Selección de genes candidatos

La selección de genes candidatos se ha llevado a cabo siguiendo criterios que permitan maximizar la probabilidad de selección de genes relacionados con un efecto diferencial ante el tratamiento con SINTROM®. Los criterios utilizados han sido los siguientes: función relevante relacionada con la coagulación, asociación a algún otro gen para el cual haya sido descrita algún tipo de relación con el SINTROM® y existencia de trabajos previos que hayan presentado alguna relación con alteraciones fisiológicas ante la administración de SINTROM®.

 

Selección de SNPs

La selección de SNPs se ha realizado utilizando la información de varias bases de datos tanto públicas como privadas: NCBI dbSNP, HapMap Project Database, y Ensemble. Con el objetivo de optimizar la utilidad de los SNPs seleccionados tanto en relación con el análisis de asociación como en relación con el análisis de la estructura haplotípica de los genes, se siguieron dos estrategias de selección de SNPs. En primer lugar, se han seleccionado todos los SNPs para los que es conocido que alteran el funcionamiento del gen o que potencialmente podrían alterarlo. Además, se ha hecho una selección complementaria de SNPs para que toda la longitud del gen sea abarcada a intervalos regulares de 1-2 kilobases (Kb). Además de la región génica, para cada gen se han analizado también 10 Kb upstream del sitio de inicio de la transcripción y 5 Kb downstream del sitio de final de la transcripción, con el objetivo de identificar cualquier variante funcional asociada a dicho gen y de realizar un análisis más completo de la estructura haplotípica.

 

La selección de SNPs funcionales o potencialmente funcionales se ha llevado a cabo en base a la bibliografía existente y a la utilización de diferentes programas de predicción de alteraciones producidas por SNPs. Se ha dado prioridad a SNPs codificantes no sinónimos, SNPs en 5’UTR y 3’UTR, SNPs localizados en el promotor y SNPs que alteran sitios de unión de factores de transcripción (tanto potenciales como conocidos). Sólo se han seleccionado SNPs que presentan una frecuencia conocida en poblaciones caucásicas. Los software utilizados para la predicción de funcionalidad de los SNPs han sido el PupaSNP y el PupasView.

 

Resultados y Discusión

Información relevante de los pacientes

En un análisis de asociación, una de los requerimientos es disponer un fenotipado de los individuos analizados lo más preciso posible. Por ello, han sido seleccionados 23 datos a recoger de cada uno de los individuos considerados en el análisis. Esta información recoge datos generales como el sexo o la edad del individuo, ya que pudiera ocurrir que existan diferencias en cuanto al efecto del SINTROM® en relación al sexo o la edad del individuo (Tabla 1). Los datos de origen del individuo y de sus progenitores ayudarán a clasificar las muestras para que a la hora de realizar las comparaciones no surjan problemas de estratificación de la muestra, o en caso en que se analicen individuos de distintos orígenes, estos puedan ser comparados entre si, eliminando de esa forma una posible estructuración de la muestra. Precisamente, la estratificación es uno de los principales problemas que se presentan en los estudios de asociación debido a que provocan un sesgo que puede llegar a producir tanto falsos positivos como una ausencia en la detección de asociaciones genuinas (Marchini et al., 2004).

 

Tabla 1. Recogida de datos de los individuos analizados

 

 

Con respecto a los datos recogidos acerca de la medicación (Tabla 1), aparte de la dosis diaria de SINTROM® se hace especial hincapié en la posible interacción entre otros fármacos, debido a que la existencia de diversas dolencias conlleva la aplicación de diversos protocolos de tratamiento, pudiendo estar la medicación prescrita interfiriendo en cierta medida con el efecto del SINTROM®. Igualmente, debido a que el SINTROM® actúa inhibiendo la acción de la vitamina K sobre la carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico localizadas en varios factores de coagulación, su ingesta simultánea puede provocar modificaciones en el efecto del SINTROM®.

 

Finalmente, se obtendrán datos acerca de la existencia de alteraciones relacionadas con el aparato circulatorio, así como las medidas y ajustes realizados en cuanto a la definición de la dosis de SINTROM® que el paciente ha de tomar.

 

Con respecto a la clasificación de los individuos analizados en el estudio de asociación, los pacientes se separarán inicialmente en tres categorías. Aquellos cuya dosis de SINTROM® no se modifica a lo largo del tiempo formarán unos de los grupos. Los que se sitúen por encima y por debajo de este intervalo formaran los otros dos grupos.

 

Con respecto al número de individuos necesarios para llevar a cabo el estudio, dado que en nuestro entorno existe un alto número de pacientes en tratamiento con SINTROM®, y en base a ya se han realizado contactos previos con entidades, se cuenta con una alta disponibilidad. Un número inicial de 1000 pacientes sería un número adecuado para que las tres categorías tuviesen una representación mínima de 200 individuos.

 

Consentimiento informado

Se ha confeccionado un “consentimiento informado” de dos páginas (Figuras 2 y 3) que será el que se ofrezca a los individuos participantes en el estudio para que acepten o no tomar parte en la investigación propuesta. Se trata de un documento para cuya confección ha sido solicitado el consejo de la Dra. Andone Estonba, la cual ha preparado en varias ocasiones documentos de tipo “consentimiento informado”, los cuales han superado con éxito el análisis por parte del Comité de Ética.

 

Figura 2. Primera página del consentimiento informado

 

 

 

Figura 3. Segunda página del consentimiento informado

 

 

Por el momento, dado que aún no ha sido solicitada ningún tipo de subvención para llevar a la práctica el proyecto diseñado en el presente trabajo, el documento redactado no ha sido presentado al Comité de Ética, aunque creemos que debido tanto al tiempo dedicado a su confección como al visto bueno de las fuentes consultadas no tendrá problemas para superar el necesario y referido filtro.

 

Selección de genes candidatos

En base a los criterios definidos en cuanto a la selección de genes candidatos, ha sido realizada una selección inicial de 10 genes (Tabla 2).

 

Tabla 2. Genes candidatos seleccionados

 

 

Los genes CYP2C9 y VKORC1 ya habían sido identificados previamente como posibles candidatos a presentar asociación a la respuesta de SINTROM® (Visser et al., 2004; Mark et al., 2006; Wilms et al., 2008), por lo que se ha decidido incluirlos en el estudio.

 

Los genes CALU, y GGCX junto con el gen de la epoxidoreductasa VKORC1 son un complejo multienzimatico ubicado en la membrana del retículo endoplasmático, la función de esta maquinaria enzimática es la de asegurar el ciclo redox de la vitamina K y la modificación de las proteínas intervinientes en la coagulación como FII, FVII, FIX, FX, y las proteínas C, S y Z.

 

 

 

Figura 4: Ubicación del gen CALU

 

El gen CALU (Figura 4) tiene efecto inhibidor sobre la gama carboxilación de la vitamina K, (Wajih et al., 2004), de vital importancia en los procesos de coagulación. Este sistema de carboxilación esta ubicado en la membrana proteica del retículo endoplasmático (Wajih et al., 2004). Parece por tanto probable que este gen pueda tener alguna relación con los efectos diferenciales del SINTROM® ya que forma parte activa en los procesos de coagulación.

 

Con respecto al gen GGCX (Figura 5), cabría destacar que codifica una enzima que participa en el proceso de carboxilación del aminoácido glutamato hasta carboxiglutamato en una serie de enzimas o factores de coagulación (como el factor II, el factor VII, el factor IX o el factor X). Este proceso permite que los factores de coagulación resultantes puedan enlazarse al calcio e interaccionar con los componentes fosfolipídicos de las membranas, lo cual es necesario para que tenga lugar el proceso de la coagulación sanguínea (Cha et al., 2007). La gama glutamil carboxilasa, necesita de la colaboración de la vitamina K en su proceso de activación. Aunque estudios recientes (Rieder et al., 2007) parecen no haber encontrado asociación entre los tagSNPS definidos en este gen y diferencias en la dosis de warfarina, la posibilidad de que si esté asociado al acenocumarol ha llevado a incluirlo entre los genes selccionados.

 

 

Figura 5: Ubicación del gen GGCX

 

El gen POL3S (Poliserasa 3) de reciente identificación (Cal et al., 2006., 2007) esta localizado de forma adyacente al VKORC1. El hecho de que para el VKORC1 haya sido descrita asociación con respecto a la respuesta al SINTROM®, podría estar enmascarando una asociación real de el gen POL3 (Figura 6). Ante esta situación ha sido incluido entre los genes seleccionados para el estudio de asociación.

 

 

Figura 6: Ubicación del gen POL3S

 

Otro de los genes que podrían estar asociados al efecto del acenocumarol es el MCFD2 (Figura 7). Ha sido descrito que mutaciones en este gen causan deficiencias combinadas de los factores V y VIII de la coagulación (Zhang et al., 2006; Jayandharan et al., 2007; Nyfeler et al., 2008).

 

 

Figura 7: Ubicación del gen MCFD2

 

Mayne et al. (1999) describieron por primera vez la proteína VIT. Esta proteína presenta dos dominios VWA (Whittaker y Hynes, 2002), dominios de los que es ampliamente conocido que están involucrados en la adhesión celular o en los receptores de integrinas. Una de las proteínas que también presenta este tipo de dominios es el factor von Willebrand relacionado directamente con los procesos de coagulación (Whittaker y Hynes, 2002). Parece pop tanto de interés incluir este gen en el estudio de asociación planteado.

 

Finalmente los genes VKORC1L1 (similar al VKORC1), y los pseudogenes VKORC1P1 y VKORC1P2 también parecen unas dianas interesantes para incluir en el presente trabajo, por la similitud en sus secuencias con respecto al anteriormente mencionado VKORC1.

 

 


Búsqueda y selección de SNPs

La selección de SNPs ha sido realizada a intervalos aproximadamente regulares. El objetivo era el de que estos SNPs se distribuyeran en intervalos de unos 5 Kb, aunque al habernos encontrado con unos genes dispares en cuanto a tamaño, se ha procedido según el caso: para los genes pequeños se han reducido algo los intervalos, mientras que para los de mayor tamaño este rango ha sido ampliado. Además del tamaño también ha influido el número de SNPs descrito para cada uno de los genes. Así, si en general, los genes de pequeño tamaño, ya de por si tenían la limitación de su longitud, a esto se le ha añadido un número de SNPs muy limitado. Además del intervalo como base para la selección de SNPs, un dato fundamental es la heterocigosidad que presentan en población caucásica. Se ha intentado que la heterocigosidad sea máxima, aunque en algunos casos ha tenido que ser seleccionados otros SNPs con una baja heterocigosidad. En relación a esta elección de SNPs, no ha sido obviado el hecho de que un SNP hubiese sido descrito en el proyecto HapMap (The International HapMap Consortium, 2003), ya que el hecho de que este presente en la base de datos de este proyecto es indicativo de calidad del propio SNP, así como sugiere que los problemas metodológicos durante el genotipado serán mínimos. También han sido seleccionados con prioridad SNPs localizados en regiones exónicas, bien produjesen modificaciones sinónimas bien fueran no-sinónimas. También han sido seleccionados SNPs de tipo missense o aquellos que producen splicing alternativo aunque sus heterocigosidades no fuesen muy altas. No se han dejado de lado las regiones 3’UTR y 5’UTR, habiéndose intentado disponer de una buena cobertura en estas zonas, y finalmente han sido seleccionados algunos SNPs fuera de la región génica con el objetivo de estudiar con profundidad la estructura haplotípica de los genes. De esta búsqueda de SNPs han resultado 68 SNPs, con una separación media de entre 1094 y 9260 pares de bases (bp) dependiendo del gen y con la presencia de tan solo tres intervalos con una distancia mayor de 12 kb entre SNPs adyacentes (2 en el gen VIT y 1 en el gen VKORC1L1). Cabría destacar que para los pseudogenes VKORC1P1 y VKORC1P2 no existen en la actualidad SNPs descritos por lo que han sido excluidos del estudio. En las tablas siguientes quedan reflejados no solo los SNPs seleccionados para el estudio de asociación sino también los que fueron pre-seleccionados en base a su heterocigosidad. Así, queda de forma más clara las razones por las que han sido seleccionados unos SNPs en vez de otros.

 

Tabla 3. SNPs para el gen CYP2C9 (10q24)

 

 

El gen CYP2C9 (Tabla 3) es un gen de tamaño medio, que presenta una distancia ligeramente superior a las 50 kb entre los dos SNPs más alejados de los que disponemos. El intervalo medio entre SNPs seleccionados ha sido de 5630 pb habiendo seleccionado para el estudio de asociación 10 SNPs.

 

 

VKORC1 (Tabla 4), en cambio es un gen de pequeño tamaño. Aunque no indique la longitud total del gen, la distancia entre los dos SNPs más alejados de los que disponemos es de apenas 2850 pb. Por ello han sido seleccionados los únicos 3 SNPs con una heterocigosidad aceptable. La distancia media entre SNPs adyacentes seleccionados ha sido la menor de todas: 1094 pb.

 

Tabla 4. SNPs para el gen VKORC1 (16p11.2)

 

 

Tabla 5. SNPs para el gen CALU (7q32)

 

 

El gen CALU (Tabla 5), con una distancia máxima entre SNPs de 32 kb ha producido 7 SNPs con un intervalo entre SNPs medio de 2 kb.

 

En el gen GGCX, han sido seleccionados 8 SNPs a pesar de que entre los dos SNPs con localización extrema apenas 13,5 kb (Tabla 6). esto ha sido debido a que han sido incluidos conscientemente 4 SNPs exónicos, de forma que la distancia media entre SNPs seleccionados a quedado ligeramente por debajo de las 2 kb.

 

Tabla 6. SNPs para el gen GGCX (2p12)

 

 

POL3S es también un gen de pequeño tamaño. Han sido seleccionados tres SNPs con una distancia media entre ellos de 1880 pb. Los tres SNPs presentan una alta heterocigosidad aparte de que dos de ellos son exónicos (Tabla 7).

 

Tabla 7. SNPs para el gen POL3S (16p11.2)

 

 

 

 

 

El gen MCFD2, con 12 kb entre sus SNPs más alejados ha producido 6 SNPs validos para el estudio de asociación por lo que la distancia media entre SNPs seleccionados adyacentes ha sido de 2 kb (Tabla 8).

 

Tabla 8. SNPs para el gen MCFD2 (2p21)

 

 

El gen VIT (Tabla 9) ha resultado el gen de mayor tamaño entre los seleccionados. Con cerca de 120 kb, presenta hasta 16 exones. La gran disponibilidad de SNPs con una heterocigosidad cercana a 0,5 ha conllevado que la distancia media entre los SNPs haya sido cercana al planteamiento inicial (5,9 kb). Han sido seleccionados 21 SNPs, maximizando el conjunto de SNPs exónicos.

 

Finalmente, el gen VKORC1L1 de 83 kb entre los SNPs situados en los extremos ha producido 9 SNPs para el estudio de asociación. La distancia media entre SNPs ha sido la mayor de los genes analizados en el presente trabajo (9,3 kb), valor que ha estado condicionado por la baja heterocigosidad de los SNPs de este gen (Tabla 10).

 

 

Tabla 9. SNPs para el gen VIT (2p22-p21)

 

 

 

Tabla 10. SNPs para el gen VKORC1L1 (7q11.21)

 

 

Elección de la metodología estadística a aplicar tras el genotipado de las muestras

Tal y como ha sido comentado, la típica falta de reproducibilidad de los resultados de los estudios de asociación recae sobre varios factores, entre los cuales destaca, por el hecho de que es analizable, el desconocimiento del patrón de desequilibrio de ligamiento (LD) subyacente a la región analizada (Weiss y Terwillinger, 2000; Cardon y Bell, 2001). Para conocer el patrón de desequilibrio de ligamiento de los genes analizados va a llevarse a cabo un análisis de bloques y haplotipos con el programa Haploview v.4 (Barret et al., 2005). Los criterios de inclusión de datos y parámetros de análisis utilizados deberán ser los establecidos por defecto por el programa, excepto para la frecuencia mínima del alelo menor (MAF > 0,05) y para la frecuencia mínima que presenten los haplotipos para ser tomados en cuenta en el análisis (f = 0,01). Los bloques se definirán basándose en el método de los intervalos de confianza desarrollado por Gabriel et al. (2002), utilizando los parámetros preestablecidos por el programa. El análisis de asociación también será calculado mediante el software Haploview, realizando 1.000.000 de permutaciones bien en los marcadores individualmente o en los haplotipos de los bloques para obtener un significación insesgada.

 

La determinación de tagSNPs, los cuales permitirán identificar específicamente los haplotipos detectados previamente, permitiendo la ampliación del número de muestras y una reducción del esfuerzo necesario para llevar a cabo un análisis de asociación se llevará a cabo mediante la utilización del algoritmo Tagger disponible también en el software Haploview. El umbral para la determinación de las tagSNPs deberá de ser de r2 = 0,8 (Barret et al., 2005).

 

Conclusión

El presente trabajo, enmarcado dentro de lo que se denomina medicina personalizada, lleva a cabo el planteamiento general de un proyecto de investigación para el descubrimiento de genes con susceptibilidad a las diferencias en cuanto el efecto diferencial de las dosis de SINTROM® (acenocumarol) en distintos individuos. Con respecto a las muestras se ha preparado la información que será requerida de ellas, además de haber preparado el documento de consentimiento informado pertinente. Los 8 genes candidatos finalmente seleccionados han producido, tras un riguroso análisis bioinformático, 68 SNPs cuya heterocigosidad y espaciamiento a lo largo de los genes es óptimo. Así, se desarrolla toda la metodología necesaria para que una vez conseguida financiación se pueda proceder de inmediato con la obtención de las muestras y el análisis genotípico.

 

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Par rodolfo - Communauté : Biologia molecular y biomedicina
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Dimanche 15 janvier 2012 7 15 /01 /Jan /2012 09:56

Arginina

 

  

 

Nombre (IUPAC) sistemático

Ácido 2-amino-5-(diaminometilidenoamino) pentanoico

General

Otros nombres

Ácido 2-amino-
5-guanidinopentanoico

Símbolo

Arg, R

Fórmula molecular

C6H14N4O2

Identificadores

Número CAS

74-79-3

PubChem

6322

Propiedades físicas

Densidad

1100 kg/m3; 1,1 g/cm3

Masa molar

174,2 g/mol

Punto de fusión

517 K (243,85 °C)

Propiedades químicas

Acidez (pKa)

2,03; 9,00; 12,10

Bioquímica

Familia

Aminoácido

Esencial

Codón

AGA, AGG, CGU, CGC, CGA, CGG

Punto isoeléctrico (pH)

10,76

 

La arginina es uno de los 20 aminoácidos que se encuentran formando parte de las proteínas. En el tejido hepático, la arginina puede ser sintetizada en el ciclo de la ornitina (o ciclo de la urea). Se clasifica, en población pediátrica, como un aminoácido esencial. Este aminoácido se encuentra involucrado en muchas de las actividades de las glándulas endocrinas.[1]

La arginina es un aminoácido esencial, y puede estimular la función inmunológica al aumentar el número de leucocitos. La arginina está involucrada en la síntesis de creatina, poliaminas y en el ADN. Puede disminuir el colesterol para mejorar la capacidad del aparato circulatorio,[2] así como estimular la liberación de hormona de crecimiento (somatropina),[3] reducir los niveles de grasa corporal y facilitar la recuperación de los deportistas debido a los efectos que tiene de retirar amoníaco (residuo muscular resultante del ejercicio anaeróbico) de los músculos y convertirlo en urea que se excreta por la orina.[4] Se emplea en la biosíntesis de la creatina. Se suele encontrar en ciertos productos ergogénicos que contienen Óxido Nítrico (NO) ya que potencia los efectos vasodilatadores.[5]

La arginina es un aminoácido que se incluye en las dietas equilibradas de los gatos, su ausencia puede provocar serios trastornos relacionados con exceso de amoníaco en sus tejidos.[6]

La arginina fue aislada por primera vez de extracto de semillas de lupino, en 1886 por el químico suizo Ernst Schulze. La arginina es un aminoácido que se utiliza en ingredientes de muchas cremas cosméticas, con la falsedad paradigmática de suponer que su aplicación epidérmica sería capaz de estimular la proteína y trasformarla en músculo. Muchos estudios han intentado sustraer de diversos modos la arginina de forma pura o en aceites, pero resulta complicado, ya que al igual que la Vitamina C y otros muchos sustratos, se destruye con el calor, entre 39 y 50 °C.

La arginina se encuentra en la gran mayoría de productos del mar, pescado, mariscos, crustáceos, grandes mamíferos acuáticos como las ballenas hacen un aceite con ellas, ese aceite es demandado por diversas empresas cosméticas por su contenido en arginina.

La arginina se sintetiza de citrulina por acción secuencial de las enzimas citosólicas argininosuccinato sintetasa (ASS) y de la argininosuccinato liasa (ASL). Esto es energéticamente costoso, ya que la síntesis de cada molécula de argininosuccinato requiere la hidrólisis de adenosín trifosfato (ATP) a adenosín monofosfato (AMP); i.e., dos ATP equivalentes.

La Citrulina puede proveerse de múltiples fuentes:

Los caminos de enlaces arginina, glutamina, prolina son bidireccionales. O sea, la utilización neta o producción de esos aminoácidos es altamente dependiente del tipo de célula y del estadio de desarrollo.

En el cuerpo, la síntesis de arginina ocurre principalmente vía el eje intestinal–renal, donde los epitelios del intestino delgado, que produce citrulina primariamente desde la glutamina y de glutamato, colabora con las células tubulares proximales del páncreas, que extrae citrulina de la circulación y la convierte en arginina, que es colocado en la circulación. Consecuentemente, anomalías intestinales o de función renal puede reducir la síntesis endógena de arginina, haciendo necesario subir el requerimiento del aminoácido en la dieta.

La síntesis de arginina desde la citrulina ocurre a bajo nivel en muchos otros tejidos, y la capacidad tisular de sintetizar arginina puede incrementarse marcadamente bajo circunstancias que también inducen la sintetasa óxido nítrico (iNOS). Así, la citrulina, un coproducto de la reacción NOS-catalizada, puede reciclarse a arginina en el camino bioquímico citrulina-NO o camino arginina-citrulina. Esto se demuestra por el tipo de tejidos, la citrulina puede substituirse por arginina en varios grados para soportar la síntesis de NO. Sin embargo, la citrulina se acumula junto con nitratos y nitritos, las formas finales estables de NO, en las células productoras de NO.[7] [8]

La arginina esta presente de forma natural en muchas comidas que usted consume. L-arginina disminuye el colesterol, incrementa la potencia masculina y femenina, acelera su sistema inmunológico, y lo mantiene mentalmente alerta. L-arginina también incrementa la habilidad corporal de quemar grasas, y al mismo tiempo incrementar su masa muscular. Los fisiculturistas han utilizado L-arginina por muchos años para incrementar el crecimiento muscular evitando los efectos secundarios dañinos de los esteroides. Muchos atletas en la actualidad ya utilizan L-arginina para un encuentro competitivo en sus actividades deportivas. El aminoácido natural L-arginina es uno de los más poderosos nutraceuticos disponibles en la actualidad.

L-arginina es también un potenciador HC. Estimula su cuerpo para liberar
la hormona
de crecimiento humano de anti-envejecimiento conocida como HC. La hormona de crecimiento ha sido efectiva en desacelerar y a veces revertir el proceso de envejecimiento. Existe otro beneficio de la L-arginina como potenciador de HC. Su densidad ósea también incrementa.

La limpieza arterial que la L-arginina hace reducirá significativamente la alta presión sanguínea y reducirá el riesgo de formación de coágulos sanguíneos, los cuales causan apoplejías y ataques cardiacos. Su mejorada circulación sanguínea puede restablecer la función eréctil para hombres impotentes e incrementar también la libido en el caso de las mujeres.

L-arginina a menudo actual tan bien como las drogas estatinas en la disminución de colesterol. L-arginina también evita que el colesterol "malo" se vaya oxidando y presentando coágulos en sus arterias. Todo este proceso se hace sin los efectos secundarios que las drogas estatinas tienen como impedimento cognoscitivo y cáncer. L-arginina es sin duda...

"Uno de los mas importantes descubrimientos en materia de salud de este siglo"

Muchas enfermedades del día moderno están asociadas con un sistema circulatorio deteriorado. Ataques cardiacos, fallos cardiacos congestivos, apoplejías, alta presión sanguínea o hipertensión,
diabetes
, ateroesclerosis o endurecimiento de las arterias, etc. Las enfermedades cardiovasculares matan a casi la mitad de los estadounidenses. Las enfermedades cardiovasculares también lo envejecen prematuramente. Los factores principales causantes de las enfermedades cardiovasculares son fumar, dietas, falta de ejercicio, y estrés. Por lo que la L-arginina puede ser una adición muy efectiva a su arsenal de anti-envejecimiento debido a que puede realmente rejuvenecer su sistema circulatorio.

No solo estas enfermedades pueden atentar contra su vida, sino que también causan incapacidad crónica a largo plazo. La calidad de su vida toma un tremendo desplome. Ejemplos comunes de esto son la impotencia y la movilidad.

Y a diferencia de las drogas farmacéuticas que son caras y tienen efectos secundarios letales, la L-arginina es una sustancia completamente natural que tiene muy pocos efectos secundarios potenciales. Agregando unos cuantos gramos a lo que usted actualmente esta ingiriendo de su dieta diaria no es dañino. Es un
seguro de vida
barato para el mejoramiento y preservación de su salud.

Las mejores fuentes alimenticias de L-arginina son la carne, pescado, aves, huevos,
productos
diarios, nueces, semillas, legumbres y germen de trigo. Las frutas y vegetales contienen una mínima cantidad de L-arginina. Un estadounidense promedio obtendría unos 5 gramos de L-arginina diarios. Si usted es vegetariano, especialmente si no come huevos o productos diarios, probablemente este obteniendo cantidades inadecuadas de L-arginina.

Además, si usted come menos de 1,000 calorías diarias o tiene una dieta de altos carbohidratos, baja en grasa y proteína esta obteniendo un inadecuado nivel de L-arginina.

Para obtener una porción adicional de L-arginina de 5 a 10 gramos diarios, usted necesita usar...

"Un suplemento de L-Arginina de calidad"

Otro aminoácido, denominado lisina, interfiere con la absorción de L-arginina. Asegúrese de que su suplemento de L-arginina no contenga lisina, sino estaría echando su dinero a la basura. También asegúrese de que su L-arginina no contenga la forma inferior de L-arginina conocida como HCL. Otra vez, estaría desperdiciando su dinero.

Evite consumir proteínas al mismo tiempo que toma L-arginina, porque la proteína interfiere en la absorción de la L-arginina. Una vez más, estaría desperdiciando su dinero. La absorción máxima de L-arginina es de 2 horas antes de comer y 2 horas después de comer. Si la L-arginina le causa estragos a su estomago, disminuya la dosis o tómela con algunos carbohidratos. Tomar L-arginina como un potenciador HC le dará un efecto de anti-envejecimiento. Usted debe tomar de 10 a 12 gramos 30 minutos antes de irse a dormir para poder liberar HC como un efecto de anti-envejecimiento. Para un efecto atlético, tome su L-arginina antes de ejercitarse. No utilice bebidas deportivas con alto contenido glicérico como Gatorade porque interferirá con la absorción y estará desperdiciando su dinero.

"Precauciones, siendo responsable"

Solo adultos de más de 23 años deben tomar L-arginina. La razón es que sus huesos largos aun no han terminado su crecimiento y la L-arginina puede interferir con ese proceso. Si usted tiene herpes ocular o cerebral, cáncer prostático, o la enfermedad de Wilson (un desorden genético de cobre) no debe usar L-arginina. No es para uso de embarazadas o mujeres en lactancia. Si usted es diabético consulte a su medico antes de utilizarla. La L-arginina que no esta formulada con co-factores esenciales pueden incrementar el virus de herpes. Tenga cuidado con este problema potencial, si esta sujeto a brotes de herpes.

Aun con estas precauciones, la mayoría de las personas han tenido resultados extraordinarios por incrementar solo un poco la ingesta diaria de L-arginina. La L-arginina puede mejorar dramáticamente la salud y calidad de vida de millones de personas.

El aminoácido L-Arginina es considerado el Nutracéutico más potente descubierto debido a sus poderosas propiedades curativas, los científicos se refieren a el como la Molécula Milagrosa. Las notables propiedades de L-Arginina fueron validadas con el Premio Nobel de Medicina en 1998, y desde entonces han creado un interés frenético en los campos Farmacéuticos y Nutracéuticos.

Los estudios médicos han reunido suficiente evidencia clínica para llevar a la L-Arginina al frente de la medicina moderna como un tratamiento aceptado para una gran variedad de enfermedades humanas. El fenómeno de la L-Arginina está cambiando tratamientos estándar en problemas del corazón, función inmunológica, enfermedades generadas por adiposidad, deficiencias de crecimiento genético, presión alta, disfunción sexual y envejecimiento humano.

La Universidad de Columbia se refiere a la L-Arginina como la bala mágica para el sistema cardiovascular. Más de 10.000 menciones sobre la L-Arginina fueron compiladas por la Universidad de Columbia en su búsqueda para documentar los beneficios clínicos de este simple aminoácido. Ahora se enseña a los estudiantes del Colegio de Medicina y Cirujanos de la Universidad de Columbia.

El descubrimiento más importante acerca de las funciones del Oxido Nítrico (NO) y que los hizo acreedores del Premio Nobel fue el hecho de que la vida sin él sería imposible. Todavía más revolucionario fue la irrefutable evidencia de que la L-Arginina es la principal fuente del cuerpo para la creación del Oxido Nítrico.

Hace veinte años, la idea de que un simple aminoácido pudiese cambiar la cara de la medicina hubiese sido inadmitible. Ahora, los médicos, investigadores y científicos creen en la efectividad de la L-Arginina y es comúnmente utilizado.

BENEFICIOS Y FUNCIONES

La eficiencia de la L-Arginina como agente terapéutico ha sido validada por miles de estudios clínicos. Los beneficios y funciones que se le atribuyen a la ingestión oral de L-Arginina incluyen:

Precursor de la síntesis del Oxido Nítrico (NO)

Estimulación para la liberación de la hormona anti-envejecimiento más importante en el cuerpo, la hormona del crecimiento.

Mejora la función inmunológica.

Reduce el tiempo de cura de lesiones (particularmente huesos)

Reduce el riesgo de problemas en el corazón

Es una alternativa natural para la Viagra

Incrementa la masa muscular

Reduce tejido adiposo de grasa corporal.

Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina

Ayuda a bajar la presión sanguínea

Alivia la infertilidad masculina, mejorando la producción y movilidad del esperma.

OBESIDAD, HORMONA DEL CRECIMIENTO HUMANO & L- ARGININA

La obesidad se caracteriza por niveles altos de insulina (comidas y bebidas con alto contenido glicémico) y por una segregación anormal de la hormona del crecimiento humano (HCH). La insulina promueve el almacenamiento de grasas y carbohidratos mientras que la HCH estimula la lipólisis (quemado de grasas). La proporción de la insulina y la HCH es significativamente más alta en seres humanos obesos que en delgados. La combinación de insulina alta y baja hormona del crecimiento agrava la obesidad. L-Arginina es el agente oral principal responsable de la restauración de la HCH en humanos y la administración de 8 a 10 gramos de L-Arginina pura tomados a la hora de dormir con el estómago vacío, 30 minutos antes del nivel Delta del sueño restaura los niveles normales de la HCH . Farmacología, 1988, 36:2, 106-11.

BENEFICIOS CLINICOS DE LA L-ARGININA PARA COSEGUIR MÁXIMO FUNCIONAMIENTO SEXUAL

Máximo funcionamiento Sexual

En los humanos, el máximo funcionamiento sexual, naturalmente, depende de la habilidad del hombre de conseguir y mantener una erección. Factores físicos relacionados directamente para aumentar o disminuir el funcionamiento sexual incluyen diabetes, aumento de peso, testosterona, zinc, niveles elevados de insulina, bajo flujo de sangre al pene, niveles bajos de seratonina, neuronas cerebrales que fracasan, desbalance hormonal, lesiones en la espalda que causan daño en el nervio, oxido nítrico y ejercicio.

Ejercicio, específicamente aquellos que hacen músculo, incrementan el funcionamiento sexual. Los Fisicoculturistas pueden testificar que experimentan un incremento en la resistencia sexual y ahora los científicos saben el porque. Existen tres distintas e indudables razones:

Los estudios han demostrado que los ejercicios que moldean los cuadriceps (los músculos largos del frente del muslo) incrementan el flujo de sangre al pene en más de un 21% en solamente 30 segundos. Este incremento tremendo de sangre al pene es igual al lanzamiento de un super cohete sexual.

El ejercicio también incrementa el HCH , que es la hormona joven responsable del líbido y la resistencia sexual durante los años de la adolescencia.

Mas músculos significan más testosterona.

El Oxido Nítrico es la forma más innovadora y efectiva para incrementar el funcionamiento sexual en hombres normales así como en hombres cuyo líbido es menor al normal. Los investigadores creen que el Oxido Nítrico ¨puede corregir mas del 90% de las disfunciones del pene”. Las erecciones son el resultado del incremento en la cantidad de sangre hacia el pene. El NO permite la vasodilatación requerida para que ocurra una erección y la impotencia puede ser causada por la deficiencia de NO.

Funcionamiento Sexual Debilitado

Factores mentales se asocian con el funcionamiento sexual tales como depresión, Síndrome del desorden estacional y enojo suprimido por largo tiempo. Estos factores pueden ser tratados con medios naturales o químicos incluyendo también la adicción a las drogas, cambios en el comportamiento, ejercicio, modificaciones en la dieta y terapia.

Es común y normal para la mayoría de los hombres experimentar un episodio ocasional de impotencia. La impotencia temporal puede ser causada por cansancio, pérdida de interés, baja azúcar en la sangre, falta de sueño y una variedad de causas que no son permanentes. Los hombres que experimentan impotencia temporal recuperarán la regularidad en corto tiempo. Aquellos que no la recuperan y se encuentran en situación de impotencia regularmente en un periodo largo de tiempo están experimentando impotencia crónica. De acuerdo al Dr. Ira Sharlip, experto en disfunción sexual, 30 millones de hombres en estos tiempos experimentan impotencia crónica de largo plazo.

Factores Causales en la Reducción en el Funcionamiento Sexual

La causa número uno del debilitamiento del funcionamiento sexual y la impotencia es la diabetes. Ser obeso triplica el riesgo de desarrollar diabetes. La reducción del funcionamiento sexual y la impotencia se relacionan también con el exceso de peso. El riesgo de sufrir de impotencia en hombres con sobrepeso se triplica versus aquellos que tienen el peso normal. Hasta los menores aumentos de peso pueden afectar el libido y las erecciones. Un aumento de peso de tan sólo 10 libras puede bajar el nivel de testosterona, lo que puede hacer más comunes los problemas de erección. Como el aumento de peso y la diabetes tipo 2 están tremendamente relacionados con grasas, es importante mantenerse en forma y en equilibrio para promover las erecciones fuertes.

La testosterona es el jugo hormonal que desencadena el funcionamiento sexual en los varones. La hormona testosterona es obligatoria para la potencia y funcionamiento sexual. Niveles altos de testosterona usualmente aseguran altos niveles de actividad sexual y fuertes erecciones. Bajos niveles de testosterona afectan a más de 4 millones de hombres cuyos síntomas van desde la falta de interés hasta erecciones débiles. Para aquellos con deficiencias leves de testosterona, comer frutas secas (nueces) pueden ayudara a resolver el problema. Ha sido comprobado que frutas secas como pecanas y maní elevan los niveles de testosterona. Hombres que tienen bajos niveles clínicos de testosterona usualmente necesitan tomar medicamentos por prescripción

El cáncer de próstata y/o próstata hinchada puede reducir la habilidad sexual, así como también puede provocar impotencia. La Hiperplasia Prostática Benigna se caracteriza por un aumento en el tamaño de la próstata, un crecimiento no cancerígeno de la glándula de la próstata Los hombres que tienen una dieta alta en carnes rojas son tienen doble posibilidad de tener cancer de próstata. La dieta tiene un gran impacto en el cáncer de próstata, y los hombres pueden reducir la probabilidad de desarrollarlo en un 50% simplemente comiendo pescado tres veces ala semana. El pescado contiene ácidos grasos Omega 3 que ayudan a la circulación de sangre en los vasos que suplen el pene. Los camarones y otros mariscos también mejoran la sexualidad porque contienen zinc. Los hombres que no obtiene suficiente zinc en sus dietas tienen mayor riesgo de desarrollar problemas de libido, fertilidad y próstata.

La Sierra Palmetto (SAW PALMETTO) es una hierba muy usada en Europa en el tratamiento de Hiperplasia Prostática Benigna, que no incrementa directamente el libido o promueve la función sexual, pero puede en algunos casos, mitigar la progresión de dicho mal. Los hombres que tienen la próstata hinchada tienen problema con las erecciones y la liberación de orina. No se recomienda hacerse un auto diagnóstico o tratamiento referente a la próstata.

Algunos doctores y urólogos de la corriente holística recomiendan el uso de Sierra Palmetto (SAW PALMETTO) para la Hiperplasia Prostática Benigna. La Sierra Palmetto (SAW PALMETTO) se encarga de mantener a la testosterona de descomponerse en DHT, una sustancia conocida por instar el aumento de tamaño de la próstata. Cuando se usen preparaciones a base de esta hierba se debe tener cuidado de no utilizar otras hierbas en la fórmula, las cuales pueden exagerar o crear desbalances hormonales. Si considera usarla por alguna razón, busque un doctor con conocimiento en su uso que pueda trabajar con usted en la forma convencional así como con otras formas alternas de medicina.

La incidencia del cáncer de próstata aumenta en los Estados Unidos y la detección temprana es importante. Algunos hombres sienten recelo de ir al doctor cuando tiene dificultad al orinar, y/o orinan frecuentemente o problemas de erección porque temen que sea cáncer. Estos síntomas son típicos debido al aumento del tamaño de la glándula prostática. Este trastorno usualmente no es cáncer. Es interesante notar que el 100% de los hombres de más de cuarenta años experimentarán un aumento en el tamaño de la próstata.

Viagra

Cuando la Administración de Comidas y Bebidas (FDA) aprobó la droga Viagra en 1998 para el tratamiento de la disfunción eréctil del hombre, empezó la agitada historia. En las siguientes tres semanas del lanzamiento de Viagra, 40.000 prescripciones se hicieron cada día. La inmensa popularidad de la Viagra ha crecido y hasta se ha incluido su uso como una droga recreacional para mejorar la sexualidad, no solamente para la impotencia, indicando que existe un problema en el área de la disfunción eréctil que se está extendiendo.

La droga Viagra se basa en el Oxido Nítrico (NO), ya que este permite la erección del pene por medio de la dilatación de los vasos de sangre al tejido eréctil del mismo. El Dr. Arthur Burnett, investigador líder del Oxido Nítrico y Urólogo de Johns Hopkins, dice que el NO es el mensajero químico que produce las erecciones y que sin él, no podrían haber erecciones naturales. Las erecciones naturales son aquellas que se producen sin la ayuda de ningún aparato mecánico. Las erecciones que ocurren por el uso de químicos u hormonas todavía son consideradas erecciones naturales.

La Viagra (Sidenafil citrate) incrementa la habilidad del cuerpo para conseguir y mantener una erección durante la estimulación sexual. Cuando la estimulación sexual produce la liberación local de NO, la inhibición de la PDE5 por el Sidenafil causa que se incrementen los niveles de cGMP en la recopilación cavernosum (corpus cavernosum). El NO permite la erección del pene por medio de la dilatación de los vasos sanguíneos del tejido eréctil del mismo.

El uso de la Viagra como estimulante sexual puede estar enmascarando condiciones médicas no diagnosticadas (como diabetes, y enfermedades de la próstata). Existe una posibilidad fuerte de que la Viagra no sea efectiva cuando sea usada por hombres normales que no son impotentes. Antes de tomar la Viagra, se recomienda un estudio de la historia médica y exámenes para determinar la causa de la impotencia. La Viagra puede interactuar con algunas prescripciones y medicamentos sin prescripción también, por lo que se recomienda administrar toda esta información a su doctor.

Productos Naturales parecidos a la Viagra

Algunas hierbas o productos naturales parecidos a la Viagra son promocionados como fuente de testosterona. Algunos de estos productos como el Yohimbe puede causar que el cuerpo reduzca o detenga su propia producción de testosterona. El efecto secundario es la atrofia testicular (encogimiento de los testículos ) y una dependencia anti natural al producto para poder tener erecciones.

Puede la Viagra ayudar a la mujer en su Sexualidad?

La Viagra puede ayudar a las mujeres pero realmente depende del problema específico que tenga. Las mujeres que atraviesan la menopausia frecuentemente pierden interés en el sexo, pero con ajustes hormonales, el deseo sexual puede volver. Existen muchas razones posibles del por qué las mujeres pierden el interés en el sexo o no pueden alcanzar un orgasmo. La menopausia, el nacimiento de un hijo, baja testosterona, depresión y muchos otros factores pueden influir en el libido.

Incrementando los Orgasmos en la mujeres.

El Oxido Nítrico incrementa la incidencia del orgasmo en la mujer porque permite que los tejidos del clítoris y la vagina se estiren o agranden y respondan. Los niveles de Oxido nítricos se pueden incrementar en las mujeres tomando un aminoácido llamado L-Arginina.

Otra forma de asegurar los orgasmos en las mujeres es incrementar los niveles de niacina en el útero. El estudio de Masters y Johnson encontró que las mujeres no pueden alcanzar un orgasmo si los niveles de niacina en las paredes del útero no son suficientes. La Niacina puede ser adquirida en cualquier tienda naturalista o compañía de vitaminas y es comúnmente encontrado en fórmulas del complejo de vitamina B. Altas dosis no se recomiendan para principiantes porque puede producir excitación.. Algunos tipos y niveles de niacina también causan excitación. La excitación es un efecto secundario positivo de la vasodilatación causada por la niacina. La vasodilatación es beneficiosa pero tiene potencialmente efectos secundarios inofensivos como enrojecimiento de las orejas y picazón en la piel. Los farmacéuticos frecuentemente reciben llamadas frenéticas de personas que han tomado una dosis excesiva de niacina y temen estar experimentando un infarto o reacciones alérgicas severas.

Aquellos que elijan tomar niciana deben iniciar con dosis pequeñas (5.10 mg) tomados con comida y aumentar la dosis con recomendación de un profesional de la salud. Niacinamide es recomendada comúnmente como reemplazo de la Niacina, pero la Niacinamide no tiene los efectos beneficiosos que tiene la niacina y no reemplaza a la niacina en las paredes del útero. La Niacina y la Vitamina E son beneficiosas para las mujeres que quieren reponer la respuesta y el interés sexual

La forma apropiada de la Vitamina E (cuya forma natural es seca) puede encontrarse en las tiendas naturalistas. Las cápsulas de gel de vitamina E no son recomendadas porque se pueden oxidar. Pregunte por la Vitamina E seca en cápsula , no tableta. No se deje persuadir por los vendedores que le digan que todas las formas de vitamina E son lo mismo. La Vitamina E seca es bastamente superior, aunque su precio es un poco mas alto. La dosis recomendada es de 400 IU con el desayuno y con la última comida del día, para un total de 800 IU al día. No tome más de 800 IU por día sin recomendación médica.

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Par rodolfo
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Dimanche 15 janvier 2012 7 15 /01 /Jan /2012 09:39

El triptófano (abreviado como Trp o W) es un aminoácido esencial en la nutrición humana. Es uno de los 20 aminoácidos incluidos en el código genético (codón UGG). Se clasifica entre los aminoácidos apolares, también llamados hidrófobos. Es esencial para promover la liberación del neurotransmisor serotonina, involucrado en la regulación del sueño y el placer. Su punto isoeléctrico se ubica a pH=5.89. La ansiedad, el insomnio y el estrés se benefician de un mejor equilibrio gracias al triptófano.

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Fuentes de triptófano

El triptófano es un aminoácido esencial, es decir, que sólo se obtiene a través de la alimentación. Abunda en los huevos, la leche, los cereales integrales, el chocolate, la avena, los dátiles, las semillas de sésamo, los garbanzos, las pipas de girasol, las pipas de calabaza, los cacahuetes, los platanos, la calabaza y la espirulina. Las personas que no ingieren estos alimentos tienen mayor riesgo de deficiencia de triptófano así como aquellas personas sometidas a altos niveles de estrés. Para un buen metabolismo del triptófano se requieren niveles adecuados de vitamina B6 y de magnesio.

Propiedades del triptófano

  • Como aminoácido esencial ayuda a que el organismo elabore sus propias proteínas.
  • El triptófano es esencial para que la glándula pineal segregue la serotonina, que es un neurotransmisor cerebral.
  • Favorece el sueño, ya que la serotonina es precursora de la hormona melatonina, vital para regular el ciclo diario de sueño-vigilia.
  • En algunos casos se observa un efecto antidepresivo debido a la serotonina.
  • El efecto tranquilizante de la serotonina actúa con un ansiolítico.
  • El triptófano es muy útil en problemas de obesidad donde el componente ansioso sea muy importante (por ejemplo en bulimias). El triptófano ayuda a que la serotonina controle el apetito evitando así la típica ansiedad por la comida, sobre todo en aquellas personas que no pueden dejar de comer todo el día.
  • Al actuar sobre el estrés nos puede ayudar "de rebote" a controlar los niveles de insulina, ya que esta hormona acusa, en gran manera, el estado de nuestro sistema nervioso.
  • En casos de agresividad debido a tensión nerviosa por ansiedad.
  • Ayuda a la formación de vitamina B3 o niacina. De hecho, con cada 60 miligramos de triptófano en la dieta, nuestro cuerpo elabora 1 mg de niacina.
  • Es muy importante tomarlo media hora antes de los alimentos o fuera de las comidas ya que si no, actúa como simple aminoácido o proteína, pero no efectúa su función beneficiosa sobre el sistema nervioso.
  • El triptófano no debe usarse junto con medicamentos antidepresivos o tranquilizantes sin el consentimiento de un médico especialista.
  • El L-5-Hidroxitriptófano (5-HTP) es una variante más eficaz que el triptófano.

El triptófano es un aminoácido esencial o sea que sólo se obtiene a través de la alimentación. Abunda en los huevos, la leche y los cereales integrales.

Las personas que siguen una dieta vegetariana sin huevos ni productos lácteos tienen mayor riesgo de deficiencia de triptófano así como aquellas personas sometidas a altos niveles de estrés.

Para un buen metabolismo del Triptófano necesitamos que nuestro organismo tenga los niveles adecuados de vitamina B6 y de Magnesio.

Propiedades del triptófano

  • Como aminoácido esencial ayuda a que el organismo elabore sus propias proteínas.
  • El triptófano es esencial para que el cerebro segregue la Serotonina que es un neurotransmisor cerebral.
  • Favorece el sueño ya que la Serotonina es precursora de hormona Melatonina vital para regular el ciclo diario de vigilia-sueño.
  • En algunos casos se observa un efecto antidepresivo debido a la Serotonina.
  • El efecto tranquilizante de la Serotonina actúa con un efecto antiansiedad o ansiolítico.
  • El triptófanoes muy útil en problemas de obesidad donde el componente ansioso sea muy importante (por ejemplo en Bulímias) El Triptófano ayuda a que la Serotonina controle el apetito evitando así la típica ansiedad por la comida, sobre todo en aquellas personas que no pueden dejar de comer todo el día.
  • Al actuar sobre el estrés nos puede ayudar "de rebote" a controlar los niveles de insulina ya que esta hormona acusa, en gran manera, el estado de nuestro sistema nervioso.
  • En casos de agresividad debido a tensión nerviosa por ansiedad.
  • Ayuda a la formación de vitamina B3 o Niacina. De hecho con cada 60 miligramos de triptófano a partir de la dieta nuestro cuerpo elabora 1 mg. de Niacina.

¿Sabías que el triptófano...?

Es muy importante tomarlo media hora antes de los alimentos o fuera de las comidas ya que sino actúa como simple aminoácido o proteína pero no hace la función beneficiosa del sistema nervioso que buscamos.

El triptófano no debe usarse cuando estamos tomando medicamentos antidepresivos o tranquilizantes sin el consentimiento de nuestro médico o especialista.

El L-5-Hidroxitriptofano (5-HTP) es una "versión" del Triptófano más eficaz.

Varios estudios han demostrado que la concentración de serotonina en el cerebro es directamente proporcional a la concentración del triptófano en el plasma y el cerebro. La ingesta dietética de triptófano influye en la cantidad de serotonina en el plasma, el cerebro y los niveles en todo el cuerpo. Esta fue la primera demostración, realizada en 1980, en la que se acepta que un neurotransmisor cerebral está controlado por la dieta, concretamente por un simple aminoácido.

El metabolismo del triptófano es complejo y tiene muchos procesos. Requiere de una cantidad adecuada de vitamina B6 y magnesio para desempeñar su función de manera adecuada. La vitamina B-6 está involucrada en la conversión de triptófano en serotonina.

¿Cuáles son sus funciones?

Es uno de los aminoácidos esenciales para que el organismo elabore sus propias proteínas. Las neuronas (células nerviosas) lo utilizan para producir serotonina, un mensajero químico que entre otras funciones corporales, favorece la relajación. Y además, con cada 60 miligramos de triptófano dietético, nuestro organismo elabora 1 mg de vitamina B3 (niacina).

¿Cuáles son nuestras necesidades?

Los valores propuestos por la OMS para un adulto son de 3,5 mg por kilo de peso al día. Para calcular la cantidad ingerida, suele aceptarse que las proteínas de la dieta contienen un mínimo del 1% de triptófano. Así, una dieta con 60 gramos de proteínas proporcionarán 600 mg de triptófano, es decir, casi más del doble de lo recomendado.

¿Dónde se encuentra?

El triptófano es uno de los aminoácidos esenciales presente en las proteínas de origen animal, por lo tanto, las principales fuentes son los huevos y la leche, seguidos de pescados, carnes. También abunda en los cereales integrales.

¿Cómo se detecta la deficiencia?

A menudo, las deficiencias de niacina (vitamina B3) y triptófano se combinan con la de vitamina B6. Ello se debe a que la transformación del triptófano en niacina depende de esa última vitamina. Es habitual el dolor en la boca, con lengua y mucosas rojas y doloridas.

Por otra parte, el sistema serotoninérgico tiene una estrecha relación con la ingesta alimentaria. La serotonina influye en la ingesta alimentaria por mecanismos neuro-bioquímicos y la ingesta alimentaria influencia el sistema serotoninérgico, alterando la disponibilidad de triptófano y, en consecuencia, el grado de síntesis del neurotransmisor. La serotonina actúa sobre los núcleos de control del apetito, disminuyendo el hambre y la ingesta de alimentos.

En las personas que padecen bulimia nerviosa , se han realizado algunos estudios administrando un suplemento de triptófano, éste parece disminuir la apetencia por los alimentos en general y en especial el "picoteo" de los alimentos ricos en hidratos de carbono.

¿Quién tiene mayor riesgo de déficit?

Durante la infancia, las necesidades de aminoácidos esenciales son mayores. También aquellas personas que siguen una dieta vegetariana sin huevos ni productos lácteos tienen mayor riesgo de deficiencia.

 

Par rodolfo
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Mercredi 4 août 2010 3 04 /08 /Août /2010 22:40
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Mercredi 4 août 2010 3 04 /08 /Août /2010 22:37

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Par rodolfo
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